Отделение костной патологии  
 
   

ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА.

 

ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

МОСКВА

2002

 

 

 

АННОТАЦИЯ

 

Пособие для врачей посвящено вопросам патогенетически обоснованного подхода к проведению фармакологической коррекции нарушенного ремоделирования костной ткани у больных первичным остеопорозом.

В работе представлены современные данные о патогенезе первичного остеопороза. Описаны механизмы действия как широко используемых, так и новых, вводимых в клиническую практику перспективных препаратов, используемых для лечения больных остеопорозом.

Изложены показания к применению, схемы назначения препаратов, способствующих нормализации процессов ремоделирования костной ткани, нарушенных у пациентов, страдающих остеопорозом.

Внедрение предлагаемого метода патогенетически обоснованного лечения больных первичным остеопорозом приведет к снижению временной и стойкой утраты трудоспособности, сокращению числа переломов на фоне остеопороза, и, несмотря на относительно высокую стоимость некоторых фармпрепаратов, даст значительный социально-экономический эффект.

Пособие предназначено для травматологов-ортопедов, семейных врачей, врачей общей практики.

 

 

Пособие разработано в ГУН Центральном научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова (директор - академик РАМН, профессор С.П.Миронов) проф. С.С.Родионовой, д.м.н. А.В.Балберкиным, к.м.н. А.Ф.Колондаевым, д.б.н. В.Н.Швецом, к.м.н. Ильиной В.К.

 

 

ВВЕДЕНИЕ.

Метаболические процессы в костной ткани протекают с определенной скоростью. Отклонение от этого как в сторону их ускорения, так и замедления приводит к нарушению физиологии костной ткани и развитию патологии. Заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма, выделяются в группу метаболических остеопатий. Наиболее распространенной метаболической остеопатией является остеопороз.

Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы кости в единице объема с сохранением нормальной минерализации, нарушением микроархитектоники трабекул и увеличением риска развития переломов.

Для понимания патогенетических механизмов развития остеопороза необходимо исходить из представлений о нормальной физиологии костной ткани. Костная ткань является динамичной структурой, в которой постоянно, в течение всей жизни, происходят процессы образования и разрушения. посмотреть дом 2 свежие серии, восторг. В физиологии костной ткани на протяжении многих лет доминировало мнение, что эти процессы происходят независимо. Возможность функционирования остеобластов и остеокластов независимо друг от друга подверглась сомнению прежде всего потому, что попытки раздельного воздействия на их функцию привели к обратному эффекту: угнетение резорбции под влиянием фармпрепаратов приводило к угнетению образования кости. Эти данные изменили представление о механизме самоподдержания кости и легли в основу теории интермедиарной организации скелета, стержнем которой является морфофункциональное понятие "базисная многоклеточная единица", или "БМЕ".

БМЕ - участок костной ткани, описываемый также как "преобразующий блок" или "обособленный ремоделирующий пакет", в котором протекают сопряженные по времени процессы локальной резорбции и образования кости, что обозначается еще как ремоделирование. В БМЕ входят остеокласты, остеобласты, активные мезенхимальные клетки, капиллярные петли. Размер БМЕ - 0,05-0,1 мм3 , в организме взрослого одновременно функционируют 105 - 106 БМЕ. Проводится аналогия БМЕ с почечным нефроном, который имеет свойства, отличающиеся как от составляющих его клеток, так и всего организма в целом.

От функционирующих БМЕ зависит абсолютный объем кости (АБО), который представляет собой объем костной ткани за вычетом из него объема костномозговых и сосудистых пространств. "Длительность жизни" БМЕ и "сроки рождения" или формирования новых БМЕ имеют постоянную величину. Результатом этого является состояние равновесия между образованием и резорбцией кости.

Для нормального состояния характерно существования временного рассогласования действия отдельных БМЕ. Этим объясняется возрастное изменение скорости ремоделирования: его интенсивность достигает своего максимума в юношеском возрасте, затем постепенно снижается. Возрастное снижение интенсивности ремоделирования лежит и в основе физиологической атрофии костной ткани, которую следует отличать от потери костной ткани при остеопорозе.

Интермедиарная организация скелета несет ответственность не только за ремоделирование, но и за моделирование и восстановление микропереломов. В норме в костной ткани постоянно происходят микропереломы трабекул, которые запускают механизмы ремоделирования, что, в свою очередь, способствует их заживлению.

Физиология составляющих БМЕ клеток определяется биохимическими процессами, которые в свою очередь реагируют на воздействие системных и местных гормонов. Ключевая роль во многих биохимических процессах, протекающих в организме, отводится кальцию (СаО). Регулирующее влияние на гомеостаз кальция, фосфора и метаболизм костной ткани оказывают паратгормон (ПТГ), активные метаболиты витамина Д3, кальцитонин (КТ). Их взаимодействие осуществляется по принципу обратной связи, характерному для функционирования саморегулирующейся системы.

До настоящего времени нет единого мнения относительно механизмов нарушения ремоделирования и моделирования при остеопорозе. На заре изучения остеопороза в нарушении этих процессов главная роль отводилась замедлению костеобразования. В последующем эта точка зрения стала подвергаться сомнению. Начиная с 60-х годов главная роль в развитии патологии попеременно отводится то замедлению костеобразования, то усилению резорбции. Представление, что усиление резорбции является основным механизмом нарушения ремоделирования при остеопорозе, подвергли сомнению результаты гистоморфометрии. В работах последних лет стало преобладать мнение, что только начало развития остеопороза связано с кратковременным усилением резорбции, затем ее интенсивность снижается и одновременно замедляется костеобразование. Это состояние метаболизма костной ткани описывается еще как "низкооборотный остеопороз". Не исключается также возможность других вариантов нарушения процессов ремоделирования, в том числе и усиления резорбции на фоне сниженной скорости костеобразования или только замедления костеобразования. И, наконец, возможен тип "высокооборотного" системного остеопороза, когда одновременно увеличивается скорость и костеобразования, и резорбции, что также ведет к потере костной ткани.

 

ПАТОГЕНЕЗ ПЕРВИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА.

Важное значение для изучения механизмов развития остеопороза имеет гистоморфометрическая оценка биопсийного материала, дающая больше сведений о нарушении ремоделирования костной ткани, чем определение в крови и моче маркеров резорбции и костеобразования.

При гистологическом исследовании биоптатов кости больных остеопорозом обращает на себя внимание нарушение петлистого рисунка; оставшиеся трабекулы беспорядочно разбросаны, часть из них имеет неровный, зазубренный контур. Уменьшается число линий склеивания, остеоидная ткань в периосте и вокруг некоторых трабекул прослеживается в виде тонких напластований, что, как известно, свидетельствует о нарушении процесса костеобразования. При резко выраженном остеопорозе остеоидная ткань не определяется даже в виде следов, снижена аппозиция нового костного вещества со стороны периоста, в лакунах уменьшено число остеобластов и скоплений рыхлой соединительной ткани. Число остеокластов при этом не превышает 6-8 в поле зрения в периосте, а в губчатой кости они единичны (при норме 15-16), что свидетельствует о депрессии клеток остеокластического ряда.

Долгое время считалось, что при остеопорозе, в отличие от возрастной атрофии, наблюдается более ранняя и интенсивная потеря губчатой кости, в меньшей степени и позднее страдает кортикальная костная ткань. Возможность изолированной потери кортикальной кости обсуждалась в единичных работах.

Количественная оценка таких параметров как объем губчатой кости, ширина трабекул, ширина и порозность кортикальной пластинки, выполненная нами методом статической гистоморфометрии декальцинированной костной ткани у 400 больных системным остеопорозом, не подтвердила возможности изолированной потери губчатой кости. В то же время у трети больных была выявлена изолированная потеря кортикальной кости. В остальных случаях одновременно отмечалась потеря как губчатой, так и кортикальной кости. Эти данные стали основанием для выделения кортикального и смешанного типов остеопороза. Кортикальный системный остеопороз мы обозначили как I тип потери костной ткани.

У больных с одновременной потерей кортикальной и губчатой кости оказалась различной не только степень потери губчатой кости, но и соотношение потери губчатой и кортикальной костной ткани. Анализ этих различий позволил выделить еще 3 типа потери костной ткани. При II типе потеря губчатой кости составляла до 20% от нормы. В равной степени с потерей губчатой кости определялась потеря кортикальной кости. При III типе объем губчатой кости был снижен от 20 до 35% относительно возрастной нормы. При этом потеря кортикальной кости преобладала над потерей губчатой. При IY типе потеря губчатой кости превышала 35% от нормы; потеря кортикальной кости была менее выражена, чем при типе III.

Выявленные у наблюдаемых больных изменения - снижение объема остеоидной ткани (I - II типы) или полное ее исчезновение (III-IY типы), прогрессирующее от I к IY типу уменьшение аппозиции нового костного вещества в кортикальной пластинке и вокруг трабекул, уменьшение линий склеивания трабекул и депрессия клеток остеобластического ряда - свидетельствовали о замедлении костеобразования. Судя по этим морфологическим изменениям, степень замедления костеобразования возрастала от I к IY типу и коррелировала с величиной потери объема губчатой кости.

Оценка интенсивности резорбции представляется более сложной задачей, так как до настоящего времени нет ее объективных критериев. Попытки измерять скорость резорбции по кинетике Са45 оказались несостоятельными в силу того, что изотоп, освобожденный в период резорбции, может снова использоваться в одновременно протекающем процессе костеобразования и повторно возвращаться в кровяное русло. Морфологическим подтверждением усиления резорбции некоторые авторы считают истончение кортикального слоя и увеличение его порозности. Однако подобную точку зрения разделяют не все исследователи. Существует мнение, что эти изменения прежде всего связаны с замедлением костеобразования. Так как у наблюдаемых нами больных уменьшение ширины кортикальной пластинки и увеличение порозности сочетались с нормальным или, чаще, значительно сниженным числом остеокластов, то мы также связываем эти изменения с замедлением костеобразования. Как показало исследование остеокласт-активирующего фактора, одновременно выполненное у этих больных, активность оставшихся остеокластов не повышается: индекс резорбции сохранялся на нижних границах нормы. Еще одним аргументом в пользу того, что при системном остеопорозе снижено костеобразование, а резорбция не усилена, является тот факт, что в норме костеобразование происходит только в тех участках, где имеет место резорбция. Выявленные морфологические признаки угнетения костеобразования и отсутствие прямой зависимости между показателями порозности кортикальной пластинки и числом остеокластов в лакунах, а также депрессия клеток остеобластического и остеокластического ряда, позволяют заключить, что снижение интенсивности ремоделирования при II-IY типах потери костной ткани связано с одновременным замедлением и костеобразования, и резорбции, тогда как при I типе - только с замедлением костеобразования.

Сопряженность процессов резорбции и костеобразования, с одной стороны, и выявленные нами количественные и морфологические нарушения, с другой, дают основание считать, что при системном остеопорозе имеет место порочный круг, когда замедление одного механизма ремоделирования приводит к снижению другого и, как следствие, к переходу ремоделирования на более низкий уровень. Полагаем, что при первичных формах остеопороза, как и при иммобилизационном остеопорозе, потеря костной ткани вначале происходит вследствие кратковременного усиления резорбции и ослабления костеобразования. В последующем наступает новое устойчивое состояние, для которого характерно самовоспроизводство костной ткани по типу "ленивой кости", когда замедлены и резорбция, и костеобразование. Доминирующая роль снижения интенсивности костеобразования особенно выражена в развитии ювенильного остеопороза.

Аналогичные результаты получены и в экспериментальных исследованиях: гистоморфометрическая оценка процессов резорбции и костеобразования у овариэктомированных овец показала, что на фоне выраженного угнетения процесса костеобразования (резко снижено число остеобластов) выявлялась депрессия клеток остеокластического ряда и, как следствие одновременного снижения интенсивности обоих процессов; обнаружено также снижение объема губчатой кости и ширины трабекул. По мнению авторов, это убедительно доказывает, что при гистологически подтвержденном остеопорозе доминируют замедление процесса костеобразования и снижение интенсивности резорбции.

Особенностью морфологической картины первичного остеопороза является то, что в лакунах, как правило, отсутствуют остеокласты. Это дает основание некоторым исследователям полагать, что при остеопорозе возможно бесклеточное, или пазушное, рассасывание кости. По мнению же Parfitt, у больных остеопорозом, в отличие от здоровых, остеокласты "быстро покидают поле своей деятельности", что и создает иллюзию бесклеточной резорбции..

В свете теории интермедиарной организации скелета, развитие остеопороза представляется как нарушение временного рассогласования отдельных БМЕ, которое влечет за собой нарушение процессов резорбции и костеобразования. По мнению некоторых авторов, причина остеопороза - уменьшение числа функционирующих БМЕ и удлинение жизни отдельных БМЕ, что приводит к уменьшению скорости ремоделирования. Воспроизводство костной ткани снижается. Эти изменения описываются как "ленивая кость" и являются следствием сокращения пула клеток-предшественников остеобластов и остеокластов.

Уменьшение числа клеток-предшественников остеобластов выявлено при клонировании стромальных клеток костного мозга у наблюдаемых нами больных с различными формами первичного остеопороза. Эти изменения были следствием как снижения их собственной пролиферативной активности, так и нарушения воздействия системных и локальных гормонов и факторов роста на клетки-мишени. То есть, несмотря на присутствие локальных ростовых факторов (фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста) не происходило увеличения числа стромальных клеток, способных дифференцироваться в клетки-предшественники остеобластов. Не исключено, что нарушение локальных факторов роста может быть связано как с собственно стромой костного мозга, богатой цитокинами, так и дефектом гормональной регуляции, опосредуемой ими.

 

 

Изменения кальций-регулирующих гормонов при остеопорозе.

 

Паратгормон. Данные относительно изменений уровня ПТГ при остеопорозе противоречивы. Наряду с нормальным или даже повышенным содержанием ПТГ ряд авторов отмечает снижение его уровня. Причинами увеличения продукции ПТГ являются гипокальциемия, прием глюкокортикоидов, которые угнетают всасывание СаО из кишечника и одновременно усиливают экскрецию СаО с мочой. Тем не менее, активность ПТГ при остеопорозе, возникшем у крыс на фоне гипокинезии, сохраняется в пределах нормы. Снижение секреции ПТГ найдено при экспериментальном остеопорозе на фоне гипокинезии и у людей. По мнению ряда исследователей единичные сообщения об увеличении уровня ПТГ у больных остеопорозом, например, при постменопаузальной форме, обусловлено тем, что, во-первых, не учитывалось возрастное, характерное для нормы его увеличение, и, во-вторых, полученные данные у больных женщин авторы сравнивали с уровнем ПТГ у здоровых мужчин молодого возраста.

Анализ уровня ПТГ в зависимости от формы остеопороза у наблюдаемых нами больных выявил достоверные различия между некоторыми из них. Наиболее низким, хотя и в пределах колебаний нормы, оказался уровень ПТГ при остеопорозе, развившемся на почве гипогонадизма, и у мужчин из группы "остеопороз у лиц молодого и среднего возраста". Достоверно выше, но также в пределах колебаний нормы, оказался уровень ПТГ при остеопорозе на фоне сахарного диабета, и у больных с сочетанием остеопороза и остеомаляции. В пределах верхней границы нормы или выше ее оказался уровень ПТГ у больных со стероидной формой остеопороза. Одной из причин нарушения гормональной регуляции может быть снижение функциональной активности остеобластов, опосредующих влияние ПТГ на остеокласты. Это предположение подтверждается отмеченным у наблюдаемых больных нарушением гистогенеза клеток-предшественников остеобластов.

Кальцитонин. Данные относительно роли КТ при остеопорозе противоречивы.

Хотя механизмы влияния КТ на ремоделирование до конца остаются неясными, большую частоту остеопороза у женщин белой расы связывают с его более низким, чем у черных женщин, уровнем. Как считают некоторые авторы, КТ влияет на развитие остеопороза только после наступления менопаузы. В то же время ряд исследователей полагают, что у взрослых КТ не играет никакой роли в поддержании кальциевого или костного гомеостаза.

Как показали наши исследования, уровень КТ у большинства больных остеопорозом остается в пределах колебания нормы, смещаясь к ее нижней границе. В некоторых случаях при постменопаузальной форме и остеопорозе у лиц молодого и среднего возраста КТ оказался ниже уровня чувствительности метода.

Витамин Д и его метаболиты. Нарушение процессов моделирования, ремоделирования и функции клеток, участвующих в гистогенезе, связывают с недостатком активных метаболитов витамина Д. Данные об изменении уровня метаболитов витамина Д при остеопорозе, также как и сведения относительно изменения уровня ПТГ, носят противоречивый характер. Снижение уровня 25-ОН-Д3 выявлено у лиц пожилого возраста и, в некоторых случаях, при остеопорозе у лиц молодого и среднего возраста, при ортостатической гипокинезии, являющейся фактором риска развития остеопороза. Однако в опытах на животных в условиях клиностатической гипокинезии это не удалось подтвердить. В то же время авторы обнаружили, что при остеопорозе на фоне клиностатической гипокинезии уменьшается продукция 1,25-(ОН)23. Снижение интенсивности ремоделирования также связывают с нарушением метаболизма витамина Д3, регулирующего деятельность БМЕ. Влияние активных метаболитов витамина Д3 на пролиферацию клеток-предшественников остеобластов показано в культурах костных клеток.

Эстрогены. О возможном влиянии недостатка эстрогенов на развитие остеопороза впервые высказался Albright. Однако до настоящего времени их воздействие на костную ткань остается предметом дискуссии. Мнение о способности эстрогенов тормозить резорбцию и, тем самым, предотвращать потерю костной ткани у больных остеопорозом, не является общепризнанным. В ряде работ показано, что концентрация гормонов в крови у больных остеопорозом не отличается от концентрации у здоровых лиц того же возраста. Не выявлено зависимости интенсивности резорбции от уровня эстрогенов в плазме и их экскреции с мочой. В то же время, имеются работы о положительном влиянии эстрогенотерапии на клиническое течение остеопороза. Замедление потери минералов у больных остеопорозом и снижение частоты переломов отмечено рядом авторов. В то же время исследователи подчеркивали, что резорбция снижается под влиянием эстрогенов только тогда, когда она увеличена, но в этих случаях одновременно угнетается и костеобразование. Заставляет усомниться в ведущей роли эстрогенов в генезе заболевания и увеличение в последние годы числа больных среди женщин молодого и среднего возраста с нормальным менструальным циклом и сохранением детородной функции.

Так как физиология составляющих БМЕ клеток определяется биохимическими процессами с участием ферментов, реагирующих на воздействие гормонов, то воздействие любого эндогенного или экзогенного фактора, вызывающего дефект структурного белка или снижение активности фермента, нарушает скорость реакции и приводит к метаболическому блоку. Метаболический блок может клинически проявиться не сразу, так как наличие компенсаторных механизмов какое-то время нивелирует его, тем более, если он незначительный, например, точечный дефект структурного белка. Но такое напряженное метаболическое состояние декомпенсируется при воздействии факторов риска, нарушающих адаптацию. В этих случаях скорость метаболических процессов либо ускоряется, либо замедляется, и как следствие нарушается образование или резорбция кости, в ряде случаев страдают оба процесса.

Таким образом, в основе развития остеопороза лежит нарушение внутрикостных механизмов, - моделирования и ремоделирования, тесно связанных с гистогенезом клеток и кальций-регулирующей гормональной системой. Патогенез представляется схематически следующим образом (Рис 1).

 

 

 

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ.

Патогенетический принцип лечения первичных форм остеопороза заключается в назначении фармпрепаратов, нормализующих нарушенные механизмы ремоделирования. Эти препараты способны усиливать костеобразование, подавлять костную резорбцию, либо воздействовать на оба механизма ремоделирования, а также гомеостаз кальция.

В клинической практике интенсивность метаболизма костной ткани оценивают, как правило, не наиболее точным гистоморфометрическим методом, требующим выполнения трепан-биопсии из крыла подвздошной кости, а косвенно, - по содержанию паратгормона, биохимических маркеров резорбции и костеобразования (Таб. 1).

Таблица 1. Изменения биохимических показателей при различной интенсивности ремоделирования костной ткани у больных первичным остеопорозом.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ

ИНТЕНСИВНОСТЬ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ

ВЫСОКАЯ (высокооборотный остеопороз)

НИЗКАЯ (низкооборотный остеопороз)

Паратиреоидный гормон

Повышен или в норме

Понижен или в норме

 

МАРКЕРЫ РЕЗОРБЦИИ:

 

Экскреция Са с мочой1

Повышена или в норме

Понижена или в норме

Экскреция гидроксипролина2

Повышена или в норме

Понижена или в норме

Экскреция пиридинолина3

Повышена

Снижена или в норме

Экскреция дезоксипиридинолина4

Повышена

В норме

Тартрат-резистентная кислая фосфатаза (ТРКФ) 5

Повышена или в норме

Понижена или в норме

 

МАРКЕРЫ КОСТЕОБРАЗОВАНИЯ:

 

Щелочная фосфатаза общая6

Повышена или в норме

Понижена или в норме

Костный изофермент щелочной фосфатазы 7

Повышен или в норме

Понижен или в норме

Остеокальцин8

Разнонаправленные изменения

Понижен или в норме

 

Примечания к таблице.

1 - Экскреция кальция: увеличение выявляется только при значительном усилении интенсивности резорбции. Уровень экскреции на нижней границе нормы или ниже ее отмечается как при низкооборотном остеопорозе, так и остеомаляции.

2 - Экскреция гидроксипролина: слабо коррелирует с интенсивностью резорбции, поскольку источником гироксипролина является не только костная ткань; он присутствует в различных формах из-за сложности своего метаболизма.

3, 4 - Пиридиновые перекрестные "сшивки" характерны для коллагеновых фибрилл. Специфичность этих маркеров для костной ткани выше, чем предыдущих. Максимальная экскреция - ночью, поэтому данные маркеры определяются в утренней порции мочи.

Предпочтение отдается иммунологическим методам определения пиридинолиновых "сшивок", когда оценивается содержание: свободного пиридинолина в моче (Pyrilink); пиридинолин-содержащих перекрестно-связанных пептидов коллагена I типа - N-телопептида спирального домена в моче (Osteomark), С-телопептида-1 спирального домена в сыворотке крови (ICTP), С-телопептида-2 в моче (Crosslaps).

5 - ТРКФ не является специфичной для остеокластов, в сыворотке крови присутствуют ее ингибиторы, кроме того при замораживании этот фермент разрушается. Перспективным представляется использование моноклональных антител к костному изоферменту ТРКФ.

6 - Активность общей ЩФ плохо коррелирует с данными гистоморфометрии. Увеличение активности этого фермента при высокооборотном остеопорозе отмечено лишь у 30% больных.

7 - Костный изофермент ЩФ - более чувствительный показатель интенсивности костеобразования, отмечается совпадение с данными гистоморфометрии в 75% случаев.

8 - Обозначается также как костный gla-protein. Считается адекватным маркером увеличения интенсивности ремоделирования, когда процессы резорбции и костеобразования сопряжены. При их разобщении является маркером костеобразования. Значительный разброс индивидуальных значений и быстрый распад при комнатной температуре - причины противоречивых сведений о его уровне при остеопорозе. Клиническое применение вследствие этого ограничено.

При остеопорозе с низкой интенсивностью ремоделирования наиболее физиологичными из всех лекарственных средств, применяемых для патогенетического лечения остеопороза, являются активные метаболиты витамина Д3.

Назначение активных метаболитов витамина Д3 сопровождается нормализацией гомеостаза кальция и фосфора, процессов костеобразования и резорбции, оптимизацией минерализации новообразованного остеоида, улучшением нервно-мышечной передачи и функционирования мышц. Кальцитриол влияет на процессы пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников остеобластов, фибробластов, эпителия, миобластов, клеток иммунной системы и др.

Наиболее распространено использование витамина Д и его активных метаболитов у лиц с сенильным ОП, так как принято считать, с возрастом нарушается метаболизм витамина Д3, снижается чувствительность клеточных рецепторов к производным витамина и их количество, нарушается всасывание витамина в кишечнике. По результатам многочисленных исследований и нашим собственным данным, частота дефицита витамина Д3 в различных возрастных группах в популяции составляет до 74%.

Поэтому активные метаболиты витамина Д3 применяются при любых формах первичного остеопороза (ювенильном, постменопаузальном, идиопатическом).

 

Медицинские препараты активных метаболитов витамина Д3.

Как правило, для лечения больных остеопорозом применяется альфакальцидол (наиболее распространены АльфаД3ТЕВА и оксидевит). Доза препаратов альфакальцидола, используемых как монотерапия или в составе комбинированного лечения, зависит от исходных показателей интенсивности ремоделирования, гомеостаза кальция и фосфора и их динамики в ходе лечения, и чаще составляет от 0,5 до 2,5 мкг в сутки, изредка назначаются и более высокие дозы (особенно у лиц пожилого возраста).

В лечении больных остеопорозом со сниженным уровнем ремоделирования используются препараты фторида натрия и монофторфосфата натрия. Фтористые препараты воздействуют на предшественники остеобластов, активизируя их пролиферацию и, тем самым, приводя к усилению костеобразования.

Препараты фтора наиболее показаны при постменопаузальной, сенильной формах остеопороза, идиопатическом остеопорозе.

 

Медицинские препараты солей фтора.

Препараты фторида натрия (наиболее доступны оссин и кореберон) назначаются по 80 мг в день. Длительность лечения для достижения выраженного клинического эффекта - не менее 2,5 лет.

В последнее время также используется монофторфосфат натрия, который входит в состав комплексных препаратов, содержащих также соли кальция (напр., тридин, флюокальцик). Частота побочных эффектов этих препаратов по сравнению с фторидом натрия значительно ниже, а прирост массы кортикальной кости за счет комплексного их характера выше.

В стадии клинических исследований находится препарат рекомбинантного человеческого парат-гормона (фрагмент [1-34]), обладающий выраженным анаболическим воздействием на остеобласты. Подкожное введение препарата в дозе 20 - 40 мкг в течение 6 - 12 месяцев сопровождается выраженным приростом массы как губчатой, так и кортикальной костной ткани (от 5% до 30%, по данным разных авторов). Восстанавливается нарушенная микроархитектоника губчатой костной ткани, увеличивается толщина кортикального слоя за счет периостальной аппозиции. В отличие от большинства других лекарственных средств, используемых для лечения больных остеопорозом, препарат приводит к значительному ускорению ремоделирования, что позволяет в настоящее время рассматривать его как потенциальное средство улучшения «качества кости».

При остеопорозе с высокой интенсивностью ремоделирования или выраженным усилением резорбции показано назначение препаратов, снижающих интенсивность резорбции.

 

Кальцитонин (КТ).

К настоящему времени кальцитонин выделен у 15 видов животных, 4 из них нашли клиническое применение.

КТ подавляет активность остеокластов, уменьшает их количество. Кроме того, обладает выраженным аналгетическим эффектом, опосредованным через центральную нервную систему (взаимодействие с эндорфинами).

 

Медицинские препараты КТ.

В клинической практике в настоящее время наиболее распространен синтетический кальцитонин лосося, обладающий выраженным клиническим эффектом. Так, препарат "Миакальцик" (Новартис) выпускается в инъекционных формах (по 50 и 100 Ед) и в виде спрея. Также доступны рекомбинантный человеческий кальцитонин, свиной натуральный кальцитонин, синтетический кальцитонин угря.

 

Рекомендуемые дозы миакальцика для лечения остеопороза (Схема 2):

 

ФОРМЫ миакальцика

Лечение больных ОП с острым болевым синдромом

Лечение больных ОП с хроническими болями в спине

Инъекционная (п\к или в\м)

По 100 Ед в течение 2 недель, затем по 50 Ед. Курсы по 2 месяца 3-4 раза в год

По 50 Ед в течение месяца, затем через день 1-2 месяца. Курсы повторять 3 раза в год.

Интраназальный спрей

По 200 Ед 2 раза в день в течение 2 недель, затем 1 раз в день до 2 месяцев. Курсы повторять 3-4 раза в год.

По 200 Ед в день в течение месяца, затем через день в течение месяца. Курсы повторять 3-4 раза в год

 

Назначение миакальцика должно сопровождаться ежедневным приемом препаратов кальция в суточной дозировке 1-1,5 гр и витамина Д3 800-1000 Ед (в случае выраженной гипокальциемии - альфакальцидола по 0,5-1,0 мкг).

Бисфосфонаты (бф) подавляют остеокластическую резорбцию за счет уменьшения числа и активности остеокластов, что уменьшает глубину резорбтивных лакун, предупреждает перфорацию костных трабекул, увеличивает прочность костной ткани. В то же время показано стимулирующее костеобразование действие для некоторых БФ, используемых в малых дозах (ксидифон).

Биоабсорбция принимаемых перорально БФ низкая (0,3-13%) и резко сокращается в присутствии пищи. В связи с этим наиболее часто препараты назначаются прерывисто. Выведение из скелета медленное, - кажущееся время полужизни составляет месяцы и даже годы. Возможно, поэтому БФ оказывают продолжительное действие и после окончания приема.

 

Медицинские препараты БИСФОСФОНАТОВ.

Для лечения остеопороза применяются этидронат, ксидифон, алендронат, в ряде стран - также клодронат. Продолжаются клинические исследования оптимальных режимов назначения и эффективности использования ризедроната, тилудроната, золедроната, а также памидроната и ибандроната.

Наибольший опыт лечения больных остеопорозом имеется в отношении препаратов 1 поколения (этидронат и ксидифон). Этидронат принимают перорально по 400 мг 2-хнедельными курсами, 3 - 4 раза в год; ксидифон в виде 2% р-ра в дозе 5 мг на кг веса тела, месячными курсами с 1-2 месячными перерывами. Назначение ксидифона должно сочетаться с приемом препаратов кальция (в дозе 1 - 1,5 гр в сутки) и альфакальцидола (0,5-1,5 мкг в сутки).

Алендронат (фосамакс) принимается в дозе 10 мг ежедневно либо 70 мг еженедельно. Также рекомендуется сочетать его с назначением препаратов кальция, витамина Д3 (при гипокальциемии - альфакальцидола).

К препаратам, воздействующим одновременно на оба процесса ремоделирования, нормализуя их, относится остеохин (7-изопропокси-изофлавон) - производное флавоноидов, большого класса натуральных продуктов, содержащихся в папоротниках и цветущих растениях.

Имеются многочисленные данные о подавляющем действии остеохина на остеорезорбцию путем как прямого действия на остеокласты, так и за счет увеличения секреции кальцитонина, а также уменьшения синтеза простагландина Е2. В работах последних лет выявлено положительное влияние препарата на пролиферацию и дифференцировку остеобластов, что усиливает костеобразование.

Дозировка и способ применения.

Применяется по 1 таблетке 3 раза в день после еды непрерывно в течение года. В последующем рекомендуются двухмесячные курсы приема с двухмесячными перерывами. Лечение обязательно дополняется назначением препаратов кальция (по 1 - 1,5 гр в день) и витамина Д3 (при выраженной гипокальциемии - альфакальцидола).

Комплексный препарат, в состав которого входят органический и минеральный компоненты - ОССЕИН-ГИДРОКСИАПАТИТНЫЙ КОМПЛЕКС (ОСТЕОГЕНОН). Оссеин состоит из коллагена и неколлагеновых протеинов и пептидов, куда входит ряд ростовых факторов (бета-трансформирующий фактор роста, инсулиноподобные факторы роста I и II типов, остеокальцин и др.). Минеральная часть состоит из гидроксиапатита, в котором кальция и фосфор находятся в физиологическом соотношении 2:1.

Препарат оказывает анаболическое действие на остеобласты, угнетает резорбцию, восполняет дефицит пищевого кальция.

Может применяться как монотерапия или в комбинации с другими лекарственными препаратами патогенетического механизма действия.

Дозировка и способ применения.

Рекомендуется ежедневный прием 4-6 таблеток препарата в течение длительных периодов времени, при динамическом контроле (не реже 1 раза в полгода) за гомеостазом кальция.

В последние годы активно изучается ранелат стронция, обладающий выраженным антирезорбтивным и стимулирующим костеобразование действием. Многоцентровое (проводимое в 12 странах) плацебо-контролируемое исследование эффективности приема препарата в дозе 2 г\сут в течение 3-х лет выявило значительный прирост массы как губчатой, так и кортикальной костной ткани, снижение риска переломов тел позвонков и проксимального отдела бедренной кости приблизительно вдвое. Частота побочных действий не отличалась от плацебо.

 

 

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕТОДА.

 

1.          Миакальцик. Назальный аэрозоль, 200 ME доза; флакон с распыляющим устройством, 14 доз. Новартис Фарма АГ. Швейцария. Разрешен к применению фармкомитетом МЗ РФ, П-8-242 № 008825 от 03.12.98 г.

2.          Миакальцик. Назальный спрей. 200 ME доза; флакон с распыляющим устройством, 14 доз. Новартис Фарма С.А. Франция. Разрешен к применению фармкомитетом МЗ РФ, П № 013245\01-2001 от 30.07.01 г.

3.          Миакальцик. Раствор для инъекций. 100 МЕ в ампулах по 1 мл. Новартис Фарма АГ. Швейцария. Разрешен к применению фармкомитетом МЗ РФ, П-8-242 № 008824 от 03.12.98 г.

4.          Альфа-Д3-ТЕВА. Капсулы по 0,25 мкг. Регистрационное удостоверение от 11.17.94 года П-8-242 №005116.

5.          Оксидевит. 0,0009% масляный раствор во флаконах по 5 и 10 мл. Регистрационный номер 98.05.4 от 12.03.98 года.

6.          Остеогенон (Osteogenon). Robapharm Ltd., Базель, Швейцария. Регистрационный номер 005810 от 09.03.95.

7.          Ксидифон. 20% раствор во флаконах по 50 мл. Регистрационный номер 91 (112\3), утвержден фармкомитетом МЗ РФ 23.05.1994 взамен инструкции, утвержденной 17.04.1991.

8.          Оссин. Grunenthal (Германия). Драже по 40 мг фторида натрия, 50 в упаковке. Регистрационный № 008917 от 08.04.99.

9.          Тридин. CSC (Италия). Жевательные таблетки, 40 в упаковке. Регистрационный номер № 006779 от 01.11.95.

10.     Фосамакс. Merck Sharp and Dohme (США). Таблетки по 70 мг, 4 в упаковке. Регистрационный №

 

 

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА.

Предлагаемый патогенетический подход к назначению фармпрепаратов показан всем пациентам с первичным остеопорозом.

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА.

Противопоказанием к назначению фармпрепаратов, используемых для нормализации нарушенного ремоделирования может быть их индивидуальная непереносимость.

 

Эффективность метода

Предлагаемый патогенетический принцип назначения фармпрепаратов применен при лечении 580 пациентов с различными формами первичного остеопороза. Эффективность лечения во всех случаях оценивалась клинически, рентгенологически, повторным определением биохимических маркеров резорбции и костеобразования, рентгеновской денситометрией и у 56 больных - повторной гистоморфометрией биоптатов из крыла подвздошной кости, сравнительным анализом с контрольными группами.

Общепринятыми критериями эффективности препаратов считаются снижение частоты переломов тел позвонков, увеличение массы костной ткани.

У наблюдаемых нами больных при назначении тридина увеличение массы кости в различных зонах исследования в течение первого года лечения колебалось от 1,7% до 8,9%; фосамакса - от 3,5% до 13,3%; ксидифона - от 1,0 до 3,4%; альфакальцидола - от 1,4% до 4,7%; остеогенона - от 0,56% до 0,92%; миакальцика - от 1,7% до 7,6%; оссина - от 2% до 4%; остеохина - 1,0%. В контрольных группах, получавших только препараты кальция, потеря костной ткани колебалась от 2% до 6% за этот же период.

Несмотря на то, что препараты приводили к умеренному увеличению массы костной ткани, они существенно снижали риск переломов, что обусловлено влиянием препаратов на микроархитектонику и "качество" костной ткани, в значительной степени обеспечивающих ее прочность. На фоне лечения оссином частота новых переломов тел позвонков снизилась с 32,2% в первый год лечения до 6,2% к третьему. На фоне лечения альфакальцидолом увеличение массы костной ткани сопровождалось снижением частоты переломов тел позвонков с 8,8% в течение первого года лечения до 2,2% в течение второго года. При лечении миакальциком снижение риска переломов составило 49%, фосамаксом - 38%.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Продолжительное лечение позволит не только улучшить качество жизни пациентов, но и снизить риск у них новых переломов. Внедрение предлагаемого метода патогенетически обоснованного лечения больных первичным остеопорозом приведет к снижению временной и стойкой утраты трудоспособности, сокращению числа переломов на фоне остеопороза, что, несмотря на относительно высокую стоимость фармпрепаратов, даст значительный социально-экономический эффект.

Широкое внедрение патогенетически обоснованного подхода к лечению позволит добиться существенного прогресса в оказании помощи пациентам, страдающим первичным остеопорозом.

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА.

1.          Марова Е.И., Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Шварц Г.Я. Альфакальцидол (Альфа-Д3) в профилактике и лечении остеопороза. Методические рекомендации. Москва, 1998. - 36 с.

2.          Ревелл А. Патология кости. Москва, "Медицина". - 1993. - С. 114-243.

3.          Риггз Б.Л., Мелтон III Л.Д. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. Москва, ЗАО "Издательство БИНОМ". - 2000. - 558 с.

4.          Родионова С.С., Рожинская Л.Я. Остеопороз. Патогенез, диагностика и лечение. Практическое пособие для врачей. Москва, 1997. - 47 с.

5.          Родионова С.С. Анализ двухлетнего применения препарата остеохин при постменопаузальной форме системного остеопороза //Венгерская фармакотерапия. - 1992. - Изд. 40. - № 3. - С. 63-64.

6.          Родионова С.С., Бурдыгин В.Н., Фурцева Л.Н. Использование альфакальцидола (альфа Д3 ТЕВА) для лечения остеопороза //Врач. - 1996. - № 5. - С. 14-16.

7.          Родионова С.С., Макаров М.А., Колондаев А.Ф., Гаврюшенко Н.С. Значение минеральной плотности и показателей качества костной ткани в обеспечении ее прочности при остеопорозе //Вестник травматологии и ортопедии. - 2001. - № 2. - С. 76-80.

8.          Родионова С.С., Швец В.Н. Гистоморфометрическая оценка влияния различных фармпрепаратов на течение остеопороза //Остеопороз и остеопатии. - 1998. - № 1. - С. 33-35.

9.          Родионова С.С., Рекина И.В., Колондаев А.Ф. Использование альфакальцидола для профилактики остеопороза //Остеопороз и остеопатии. - 1998. - № 3. - С. 36-38.

10.     Родионова С.С., Колондаев А.Ф., Матковская Т.А. Ксидифон: возможности использования при заболеваниях опорно-двигательного аппарата //Остеопороз и остеопатии. - 2001. - № 1. - С.с. 38-41.

11.     Родионова С.С., Колондаев А.Ф., Макаров М.А. Использование тридина в лечении остеопороза //Материалы конгресса "Человек и лекарства". Москва, 1998. - С.178.

12.     Родионова С.С., Колондаев А.Ф., Макаров М.А., Бурдыгина Н.В. Влияние фосамакса на ремоделирование и массу костной ткани при постменопаузальной и сенильной форме остеопороза //Вестник травматологии и ортопедии. - 1998. - № 3. - С. 29-33.

13.     Родионова С.С., Соколов В.А., Колондаев А.Ф., Марков С.А. Опыт применения остеогенона в травматологии и ортопедии //Вестник травматологии и ортопедии. - 2001. - № 4. - С. 41-46.

14.     Burr D.B. Effects of bone active agents on bone quality // Osteoporosis Int. - 2002. - Vol 13. - Suppl. 3. - S 73-74.

15.      Dambacher M.A., Schacht E. Osteoporosis and active vitamin D metabolites. Litera Rheumatologica 18. - Basle: Eular Publishers. - 1996 - .

16.     Dambacher M.A., Ruegsegger P., Keller A. Comparison of the treatment effects of ossein-hydroxyapatite compound and calcium carbonate in osteoporotic females //Osteoporosis International. - 1995. - Vol. 1(5). - P.p. 30-34.

17.     Eidner T., Lehmann G., Oelzner P. Relationship between biochemical and histomorphometric parameters of bone turnover //Osteoporosis Int. - 2000. - Vol. 11 (Suppl. 2). - S. 62.

18.     Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient // The Parthenon Publishing Group, Third Edition. - 1997. - 61 P.

19.     Hordon L.D., Raisi M., Aaron J.E. Trabecular architecture in women and men of similar bone mass with and without vertebral fractures: two-dimensional histology //Bone. - 2000. - Vol. 27. - N 2. - P. 271-276.

20.     Kassern M., Mosekilde L., Eriksen E.F. 1,25-dihydroxivitamin D3 potentiates fluorid-stimulated collagen type I production in cultures of human bone marrow stromal osteoblast-like cells //J. Bone Miner. Res. - 1993. - Vol. 8. - P. 1453-1458.

21.     Marie P.J., De Vernegoul M.C., Lomri A. Stimulation of bone formation in osteoporosis patients treated with fluoride associated with increased DNA synthesis by osteoblastic cells in vitro . //J. Bone Miner. Res. - 1992. - N 7. - P. 103-113.

22.     Marshall D., Johnell O., Wedel H. Meta analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures //Br. Med. J. - 1996. - Vol. 312. - P. 1254-1262.

23.     McClung M.R., Miller P.D., Civitelli R., et al. Distinctive effects of teriparatide [RHPTH(1-34)] and alendronate on bone turnover and lumbar spine bone density in women with osteoporosis // Osteoporosis Int. - 2002. - Vol 13. - Suppl. 3. - S 18.

24.     Parfitt A.M., Dresner M.K., Gloieux F.H., et al. Bone histomorphometry: standartization of nomenclature, symbols and units // J. Bone Miner. Res. - 1987. - Vol. 2. - P. 595-610.

25.     Reginster J.Y., Sawicki A., Devogelaer J.P., et al. Strontium ranelate reduces the risk of hip fracture in women with postmenopausal osteoporosis //Osteoporosis Int. - 2002. - Vol 13. - Suppl. 3. - S 14.

 
   
Купить джакузи ванны в Воронеже RELISAN AFRODITA в компании Термшоп . коникс-школьник.